溴结构域蛋白4抑制导致Wilms肿瘤中MYCN下调

背景：Wilms肿瘤是最常见的儿童肾脏癌症。已描述两种不同的组织学亚型：无非典型性肿瘤（预后良好亚型）和具有非典型性特征的肿瘤（预后不良亚型）。预后良好患儿通常预后非常好，而非典型性肿瘤患儿通常对标准治疗耐药且预后不良，存在未满足的临床需求。MYCN失调与包括Wilms肿瘤在内的多种儿童癌症相关。 方法：在此背景下，我们采用功能基因组学方法来揭示针对非典型性Wilms肿瘤患者的新治疗策略。基因组分析和体外实验表明，在非典型性和非非典型性Wilms肿瘤模型中，通过溴结构域蛋白4（BRD4）抑制来调节MYCN过表达，可以降低细胞生长。 结果：我们观察到在Wilms肿瘤细胞系中，BRD4抑制后MYCN和MYCC蛋白水平呈时间依赖性降低，从而导致细胞死亡和增殖抑制。BRD4抑制显著降低了Wilms肿瘤患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中的肿瘤体积。 结论：我们提出新型双BRD4抑制剂AZD5153可以降低非典型性和非非典型性Wilms肿瘤细胞系中的MYCN水平，减少Wilms肿瘤PDX中的肿瘤体积，应进一步探索其治疗潜力。