罕见变异共现涉及细胞骨架通路中的基因对并与自闭症谱系障碍严重程度增加相关

背景：自闭症谱系障碍（ASD）的遗传基础因高遗传率和显著的异质性而复杂化，其中新发变异和常见变异的多基因负担尚未被全面阐明。越来越多的证据表明，罕见变异的聚集可以产生累加或协同效应，从而调节疾病风险。我们采用一种考虑变异共现的方法，旨在检测ASD中具有中等效应的罕见变异的贡献。 结果：我们分析了东亚和欧洲血统个体的大规模基因组数据，并识别出受共现罕见有害变异影响的破坏基因对。包含破坏基因对的候选基因在细胞骨架通路中富集，且涉及细胞骨架基因的基因对在神经前体细胞中高度共表达。表型分析显示，携带破坏基因对中共现罕见变异的受影响男性表现出症状严重程度增加，而女性中未观察到这种模式。携带这些变异的未受影响父母表现出更高的自闭症特征，表明其影响可能超出确诊个体。 结论：本研究利用大规模多祖先基因组数据集，识别受罕见变异共现影响的基因对，并评估其生物学和临床影响。我们的发现强调了ASD中具有中等效应的罕见变异的重要性，并为理解ASD的复杂机制提供了见解。