系统探究调控胆固醇和脂质稳态的功能基因

背景：血脂异常或高胆固醇血症是心血管疾病的主要风险因素之一。揭示脂质或胆固醇稳态的分子基础有助于识别新的药物靶点并开发有效的治疗方法。结果：本研究采用系统性方法，通过组合使用高通量CRISPR筛选、RNA测序、人类遗传变异关联分析以及蛋白质组学和代谢组学分析，对调控脂质和胆固醇稳态的基因进行了编目。这种综合的多组学方法鉴定出γ-谷氨酰转移酶GGT7是一个潜在且有趣的胆固醇和脂质调节因子。作为SREBP2依赖性靶点，GGT7正向调节细胞胆固醇水平并影响多个胆固醇代谢基因的表达。此外，GGT7与肌动蛋白依赖性运动蛋白MYH10相互作用，控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）向细胞内的摄取。在小鼠中敲除Ggt7基因会导致血清胆固醇水平降低，支持了Ggt7在体内胆固醇稳态中的作用。结论：我们的研究不仅从多个角度提供了脂质或胆固醇调控基因的目录，还揭示了γ-谷氨酰转移酶与胆固醇代谢之间的因果关系。