食管癌部分甲基化结构域和差异甲基化区域的综合分析揭示了细胞类型特异性和癌症特异性的表观遗传调控

背景：作为最常见的恶性肿瘤之一，食管癌有两种亚型，鳞状细胞癌和腺癌，起源于不同的细胞。区分细胞类型特异性的分子特征与癌症特异性的特征是具有挑战性的。结果：我们分析了来自两种亚型的45个食管肿瘤和非恶性样本的全基因组亚硫酸氢盐测序数据。我们开发了一种新的序列感知方法来识别大的部分甲基化结构域（PMDs），揭示了肿瘤样本中PMDs在甲基化水平和基因组分布上的深刻异质性。我们识别出与抑制性转录、染色质B区室和高体细胞突变率相关的亚型特异性PMDs。虽然这些PMDs的基因组位置在正常细胞中是预先建立的，但肿瘤中的丢失程度显著更高。我们发现细胞类型特异性的H3K36me2沉积可能是PMDs基因组分布的基础。在较小的基因组尺度上，我们为每种亚型识别出细胞类型特异性和癌症特异性的差异甲基化区域（DMRs）。通过在这些DMRs内进行结合基序分析，我们发现细胞类型特异性的转录因子HNF4A在正常细胞中维持其生成的结合位点，同时在食管腺癌中与新的伙伴（如FOSL1）合作建立新的结合位点。最后，利用泛组织单细胞和泛癌表观基因组数据集，我们证明了在食管癌中鉴定出的相当一部分细胞类型特异性PMDs和DMRs实际上是起源于相关细胞类型的其他癌症中共同出现的标记。结论：这些发现加深了我们对正常和恶性状态下各种基因组尺度DNA甲基化动态的理解，为细胞类型特异性和癌症特异性的表观遗传调控提供了新的机制见解。