Srr2依赖性SOX2水平调控小鼠成年神经干细胞命运决定的染色质与转录景观

背景：神经系统中的干细胞维持和谱系定向需要转录因子的精确调控，其中SOX2是关键调节因子。SOX2的表达受多个增强子控制，包括Sox2调控区域2（Srr2）。然而，Srr2在成年神经发生和神经谱系定向过程中的染色质调控中的具体作用尚不完全清楚。 结果：为了解析Srr2的功能，我们构建了携带该增强子靶向缺失的CRISPR-Cas9小鼠模型。Srr2缺失降低了增殖期（而非分化期）神经球培养物中的SOX2水平，同时损害了神经元和少突胶质细胞分化。在增殖和早期分化阶段进行的配对bulk RNA-seq和ATAC-seq分析显示，Srr2缺失在增殖期诱导了广泛的染色质压缩，这种压缩在早期分化过程中部分地向野生型状态收敛。多组学整合分析发现，一部分神经源性基因在增殖的突变细胞中表现出持续的启动子关闭和转录诱导受损，尽管这些基因在神经分化过程中通常会被翻译。在体内，Srr2del/del小鼠的室管膜下区细胞表现出较低的SOX2和FOXG1表达，较少的ASCL1/OLIG2祖细胞，以及神经元和少突胶质细胞标记物表达减少。 结论：这些发现确立了Srr2作为Sox2的关键增强子，其功能是在干细胞增殖期间维持一个允许神经分化的染色质环境。我们的研究强调了非编码调控元件在协调成年神经发生过程中的染色质可及性、转录程序和干细胞命运决定中的重要作用。