癌症特异性CTCF结合促进致癌转录失调

背景：三维基因组组织对基因调控至关重要，并且在癌症等疾病中可能出现功能异常。作为基因组组织的关键调控因子，CCCTC结合因子（CTCF）被表征为一种DNA结合蛋白，在维持染色质拓扑结构和诱导DNA环化中发挥重要功能。在基因组中众多的结合位点中，已有报道称一些CTCF占据改变的事件与生理或疾病效应相关。然而，迄今为止，尚未有对人类不同癌症中全基因组CTCF结合模式的全面调查。结果：为了解析CTCF结合的功能，我们系统地分析了人类组织和癌症中的700多个CTCF ChIP-seq谱，并在六种癌症类型中鉴定了癌症特异性的CTCF结合模式。我们表明，癌症特异性丢失和获得的CTCF结合事件与染色质相互作用改变相关，部分与DNA甲基化变化相关，而很少与序列突变相关。虽然丢失的结合主要发生在基因启动子附近，但大多数获得的CTCF结合事件表现出增强子活性，并由致癌转录因子诱导。我们在T细胞急性淋巴细胞白血病细胞系和患者样本中验证了这些发现，并表明致癌NOTCH1诱导特异性CTCF结合，它们协同激活靶基因的表达，表明转录凝聚现象。结论：特异性CTCF结合事件发生在人类癌症中。癌症特异性CTCF结合可由其他转录因子诱导，以调节致癌基因表达。我们的结果证实CTCF结合改变是癌症的一种功能性表观基因组特征。