ACTL9纯合致病性变异导致人类和小鼠受精失败及男性不育

在体外受精治疗中，即使采用卵胞浆内单精子注射，也可能发生完全受精失败。多种男性或女性因素可能导致完全受精失败。越来越多的证据表明，编码1-磷脂酰肌醇4,5-二磷酸磷酸二酯酶ζ-1的PLCZ1基因变异与卵母细胞激活有关，并且是完全受精失败的一个关键男性因素。在本研究中，我们探讨了导致完全受精失败的男性个体中的基因变异。共筛查了54对发生完全受精或受精差（受精率<20%）的夫妇，通过小鼠卵母细胞激活试验确定了其中21对夫妇存在男性不育因素。对这21名男性个体的全外显子组测序，在3名个体中发现了ACTL9（肌动蛋白样9）的3个纯合致病性变异。ACTL9变异导致核周鞘的超微结构异常，突变精子头部的PLCζ缺失而颈部存在PLCζ，这导致卵母细胞中正常的钙振荡失败，进而发生完全受精失败。ACTL9在核周鞘结构和ICSI后完全受精失败中的关键作用在Actl9突变小鼠模型中得到了进一步证实。此外，通过钙离子载体暴露的辅助卵母细胞激活成功克服了完全受精失败，并在一对携带ACTL9变异的夫妇中实现了活产。这些发现确定了ACTL9在核周鞘结构和PLCζ正确定位中的作用。研究结果也为接受ICSI但受精未成功的个体提供了遗传标记和治疗选择。