特定细菌联合体揭示肠道细菌对DNA甲基化和肿瘤发生的影响

背景：结直肠癌（CRC）是美国癌症相关死亡的第二大原因。虽然肠道微生物群已被证明会影响CRC的发展，但细菌对DNA甲基化和致癌作用的具体贡献仍未得到充分探索。结果：我们用两种联合体分别定植两组无菌ApcMin/+小鼠，一种含有“低pks”活性的pks+大肠杆菌菌株（DSMZ），另一种含有表现出“高pks”活性的临床分离株（UM149）。这些定植小鼠暴露于DSS诱导的结肠炎，并分析其肿瘤负荷、DNA甲基化和转录变化。我们发现，与C13-DSMZ相比，C13-UM149定植导致更多肿瘤、细胞增殖增加和更高的DNA损伤（p < 0.05）。甲基化分析显示，C13-DSMZ引起广泛的启动子高甲基化和基因表达改变。在C13-DSMZ或C13-UM149定植的小鼠中，差异DNA甲基化与调控肿瘤抑制、细胞增殖、炎症和Wnt信号传导的途径变化相关。在C13-DSMZ小鼠中，高甲基化与肿瘤和正常组织中肿瘤抑制相关基因的表达有关，而低甲基化则与促进Wnt信号传导的基因表达相关。在C13-UM149小鼠中，甲基化变化与涉及上皮增殖、细胞外基质重塑和炎症反应的基因相关。结论：这些发现表明，具有不同pks活性的肠道细菌差异性地调节DNA甲基化，从而影响基因表达和肿瘤发展。这突出了细菌对表观遗传反应的调控作为CRC进展的潜在机制。