C1酯酶抑制剂信号肽错义变异的表征研究

背景：伴有C1酯酶抑制剂（C1INH）缺陷的遗传性血管性水肿由SERPING1基因变异引起。C1INH功能下降导致缓激肽过度产生，引起血管通透性增加和肿胀。信号肽（SP）对C1INH分泌至关重要。尽管已有SERPING1基因SP变异的报道，但其基因型-表型相关性尚未得到充分表征。 目的：为了研究SP变异的影响，我们通过检测其表达、功能和细胞内定位，系统评估了33种C1INH的SP变异。 方法：将SP变异瞬时转染入293T细胞。其浓度与野生型C1INH进行比较。通过评估其与活化的C1s、激肽释放酶和XIIa因子的结合进行功能分析。转染的HeLa细胞用于评估C1INH变异的细胞内定位。 结果：在33种SP变异中，有6种合成不良。其中3种位于H区（L10R、L12R、L13-L15del），3种位于C末端区域（G17R、A20D、S22L）。与野生型相比，其余变异显示出正常的重组蛋白表达和对底物的完整结合活性。在转染L10R、G17R和S22L的细胞的内质网中观察到蛋白聚集体。 结论：SP的H区和C末端区域对C1INH的产生至关重要。缩短H区疏水核心或向其引入正电荷可能导致致病后果。破坏C末端区域的SP切割位点会损害蛋白质的产生。本研究为SP变异对C1INH表达的影响及其导致遗传性血管性水肿的机制提供了新见解。