数据驱动框架重建人类MASLD进展的分子连续体

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）沿着从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌的连续谱进展。然而，目前的临床和研究框架主要依赖于静态的、基于组织学定义的阶段，未能捕捉疾病进展的连续性。本文提出了一种数据驱动框架，利用横断面肝脏转录组谱重建MASLD进展的连续分子轨迹。通过将患者沿此轨迹定位，我们超越了传统的基于阶段的分类，并解析了疾病进展背后调控程序、信号通路和细胞重塑过程的有序激活。为了实现无创的患者分层，我们将推断的分子轨迹与配对的肝脏-血浆蛋白质组学数据整合，并鉴定出一个由57个基因组成的血浆可及生物标志物组，该标志物组能准确预测晚期纤维化，并在独立队列中连续地将患者定位在疾病轨迹上，其性能优于已建立的非侵入性临床评分。总之，这项工作建立了一个通用的、基于轨迹的框架来理解MASLD的病理生理学，并为基于机制的生物标志物发现、精准分期和考虑分期的治疗优先排序奠定了基础。