FTO的下调通过擦除PDP2的m6A甲基化加重肥胖相关的骨关节炎

背景：骨关节炎（OA）是目前最常见的与年龄相关的退行性关节疾病，但缺乏改善病情的治疗方法。本研究旨在阐明脂肪量与肥胖相关基因（FTO）在由高脂饮食（HFD）和HFD联合不稳定内侧半月板（DMM）手术诱导的OA发病中的关键作用及潜在机制，并确定两者在OA发病中的协同作用。方法：建立单独HFD喂养和HFD喂养联合DMM手术的小鼠模型。用棕榈酸（PA）和白细胞介素-1β（IL-1β）处理原代小鼠软骨细胞，模拟脂毒性和炎症。通过遗传、腺病毒或药理学方法调节FTO表达。下游丙酮酸脱氢酶磷酸酶2（PDP2）和YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）通过siRNA或过表达质粒类似地操纵；在体内应用腺病毒介导的Pdp2敲低/过表达。机制研究包括RNA测序（RNA-Seq）和甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-Seq）。结果：结果显示，肥胖OA患者和小鼠模型的软骨中FTO表达降低。在遗传、腺病毒或药理学诱导的FTO抑制下，HFD喂养和HFD+DMM小鼠的OA进展加剧。机制上，Fto敲低通过YTHDF2以m6A依赖性方式下调PDP2水平。Pdp2敲低加剧了HFD喂养和HFD+DMM小鼠的OA进展，而PDP2过表达显著减轻了软骨退变。此外，YTHDF2过表达逆转了Fto敲低在脂质沉积和软骨退变中的作用。结论：我们的研究确定FTO的下调对肥胖OA具有关键作用。FTO通过调节PDP2活性驱动疾病进展，YTHDF2介导FTO对PDP2的m6A修饰。靶向FTO/YTHDF2/PDP2轴为OA治疗提供了有前景的治疗潜力。