结合转录组学与蛋白质组学方法鉴定ANCA相关性肾小球肾炎的免疫特征

目的：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎常导致严重的肾脏损伤。为了更好理解ANCA相关性肾小球肾炎（AAGN）并识别潜在的新治疗靶点，我们对转录组队列的23名患者、蛋白质组队列的10名患者以及每次比较的5名健康对照者的肾脏活检样本进行了全面的转录组学和区室化蛋白质组学分析。方法：对福尔马林固定石蜡包埋的肾脏活检样本进行批量RNA测序。使用DESeq2、Ingenuity通路分析和基因集富集分析（GSEA）鉴定差异表达基因和通路。评估了基因表达与组织学特征之间的相关性。通过激光显微切割的肾小球和肾小管间质区室质谱分析进行蛋白质组学分析，以鉴定差异丰度蛋白和富集通路。结果：与对照组相比，AAGN中有347个基因上调，134个基因下调，包括IL17D、CXCR2、IL7R和CD163。值得注意的是，几个三联基序（TRIM）家族基因上调。GSEA揭示了广泛的免疫细胞富集以及促炎性白细胞介素（IL）-12、IL-17和IL-18信号通路的激活。此外，特定通路与组织学特征相关（r ≥ 0.6），包括在组织学正常的肾小球中补体级联反应的富集，表明补体激活先于可见的结构损伤。相反，STAT3/TRIM25信号传导与肾小球硬化相关，IL-23与坏死性肾小球相关，FAT10（UBD）信号传导与间质纤维化和肾小管萎缩相关。蛋白质组学在肾小管间质中鉴定出63个差异丰度蛋白，在肾小球中鉴定出271个，关键网络激活因子在数据集中重叠。结论：本研究揭示了AAGN中复杂的肾内免疫景观，涉及多种免疫细胞参与以及与进行性损伤相关的通路。我们的发现强调了包括IL-17、IL-8和IL-23在内的潜在治疗靶点，值得进一步研究。