铁过载损害线粒体并诱导造血干细胞向糖酵解的代谢重编程

铁是大多数细胞过程所必需的元素，最近的证据强调了其在调节造血干细胞功能中的作用。异常的铁水平影响HSC的静息和自我更新；然而，铁过载影响HSC功能的机制仍不清楚。本文研究表明，细胞内铁过载会损害线粒体健康和生物能量学，诱导代谢重编程。在以慢性铁过载为模型的地中海贫血小鼠中，HSCs积累了高水平的线粒体活性氧、低线粒体膜电位和减少的氧化磷酸化。线粒体缺陷在其他两种铁过载模型（镰状细胞病和铁负荷野生型小鼠）中得到证实，并且体内铁减少可以挽救HSC线粒体。铁过载的HSCs高度增殖，并且在存在受损线粒体的情况下，依赖糖酵解产生能量。值得注意的是，通过靶向体内线粒体ROS来恢复线粒体功能，改善了铁过载HSCs的静息和自我更新能力。我们的结果揭示了铁、ROS和线粒体活性在HSCs中关键的相互作用，表明铁过载塑造了HSC的代谢程序。