进行性核上性麻痹中富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）和溶酶体功能障碍的生物标志物

背景：常见和罕见的富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因变异与散发性和家族性帕金森病（PD）相关。最近，我们发现LRRK2基因座附近的常见遗传变异决定了进行性核上性麻痹（PSP）的生存期。我们的研究旨在探索PSP中LRRK2和溶酶体功能障碍的生物标志物。方法：使用免疫印迹法测量PSP和对照参与者中性粒细胞和单核细胞样本中的总LRRK2和LRRK2依赖性Rab10苏氨酸73位点磷酸化（pRab10Thr73）水平。尿液样本应用多重检测法定量双（单酰基甘油）磷酸（BMP）种类作为溶酶体功能障碍的标志物。来自更广泛的PSP和对照参与者队列的脑脊液（CSF）样本应用稳定同位素标准品和抗肽抗体捕获法定量总LRRK2和pRab10Thr73水平。获取LRRK2基因型（rs76904798和rs2242367）和1年后进行性核上性麻痹评定量表（PSPRS）评分的变化。结果：共纳入61名PSP和34名对照参与者。PSP样本中总尿液22:6-BMP水平高于对照组（P=0.04），并与CSF总LRRK2水平相关（r=0.49，P=0.04）。单核细胞和CSF中的总LRRK2和pRab10Thr73水平在组间没有差异。在PSP中，LRRK2 PD风险变异rs76904798的替代等位基因（CT和TT基因型）携带者CSF总LRRK2水平高于CC基因型（P=0.02）。基线单核细胞总LRRK2水平预测1年后PSPRS评分变化（P=0.008）。结论：PSP中存在生化定义的溶酶体功能障碍。遗传和生化分层可能识别出可能受益于LRRK2靶向治疗的PSP患者。