遗传性红细胞和铁代谢疾病中PIEZO1变体的精细分类与表型驱动分析

由于显著的等位基因异质性、对错义变异的相对耐受性以及临床表型的重叠，解读PIEZO1等复杂基因中的遗传变异仍具挑战性。PIEZO1功能获得性变异导致脱水遗传性口形红细胞增多症（DHS1，或遗传性干瘪红细胞增多症），这是一种多效性综合征，以不同程度的贫血和铁过载为特征。在本研究中，我们提供并应用了一个整合框架，结合美国医学遗传学与基因组学学会指南、定量计算机预测、结构域注释和详细的患者表型分析，对2565个PIEZO1变异进行了分类。一个带有加权证据和综合预测评分的贝叶斯评分系统使得近1000个意义不明确的变异被重新分类，并突出了致病性变异在功能受限结构域内的非随机聚集，特别是锚定域、内螺旋域和C末端结构域。对176例内部DHS病例的基因型-表型关联分析确定了3个表型群，从具有严重溶血和铁过载的经典DHS1到非典型或亚临床表现，反映了结构域特异性的致病机制。总体而言，这一PIEZO1变异的重新分类与基因型-表型关联分析相结合，提高了诊断精确性，支持了基因型指导的患者管理，并强调了将结构和临床数据整合到罕见遗传变异解读中的价值。