中性粒细胞Serpin B3在缺血性卒中血栓硬化中的致病作用

在急性缺血性卒中（AIS）中，免疫细胞对血栓结构和力学特性的贡献尚不清楚。本研究利用三维成像和多重染色技术，绘制了人类卒中血栓中的免疫细胞图谱，发现中性粒细胞是主要群体。对19个血栓的分析证实其与胶原蛋白呈正相关，与血栓硬度增加及较差的临床结局相关。为保留空间背景，我们开发了一种基于激光捕获的蛋白质组学工作流程，分析了来自34名按90天结局分层的AIS患者的血栓中性粒细胞，并在22名患者的独立队列中进行了验证。蛋白质组学分析揭示Serpin B3是一种在中性粒细胞中富集的蛋白质，与不良预后密切相关。在氯化铁诱导的颈动脉血栓形成和大脑中动脉闭塞的小鼠模型中，使用野生型、中性粒细胞耗竭型和Serpinb3a敲除小鼠的实验表明，中性粒细胞来源的Serpin B3促进早期血栓形成、增强胶原沉积并导致血栓进行性硬化。机制上，中性粒细胞分泌的Serpin B3通过上调转化生长因子β1、中性粒细胞胞外诱捕网和COL1A1来放大血栓硬度。靶向敲低Serpinb3a延迟了血管闭塞，提高了溶栓效率，并改善了神经功能恢复。总之，这些发现揭示了中性粒细胞驱动的血栓硬化机制，并将SERPINB3确立为AIS的预后生物标志物和有前景的治疗靶点。本项目已在中国临床试验注册平台注册并通过审查（注册号：ChiCTR2300077911）。