早期生活压力引起与去甲肾上腺素能生理紊乱相关的认知和情感行为的性别特异性变化

许多精神疾病与特定的风险因素相关，包括生物学性别和童年期逆境，但这些关系背后的机制尚不清楚。多种在精神疾病中常常受损的认知和情感过程受到大脑中去甲肾上腺素（NE）释放的调节，而NE的释放主要由去甲肾上腺素能蓝斑（LC）神经元协调，这些神经元在多种特性上存在既定的性别差异，包括压力敏感性。通过将两阶段早期生活可变压力（ELVS）暴露应用于C57BL/6J小鼠，以了解早期生活逆境如何影响认知/情感行为和LC生理，我们发现雌性小鼠在新环境探索方面表现出显著增加，并对蔗糖的偏好降低。此外，ELVS导致熟悉环境中的活动增加、Y迷宫表现的轻度缺陷，以及操作任务中两性注意力的改变。仅在暴露于ELVS的雌性小鼠中观察到LC神经元对促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）敏感性的降低和兴奋性的下降，部分原因是动作电位延迟的增加，这与行为变化平行。在未经处理的雄性和雌性小鼠中，CRF诱导的LC神经元活性变化由不同的优先信号通路介导——这可能是ELVS-induced LC生理性别特异性变化的潜在机制。给予去甲肾上腺素再摄取阻断剂瑞波西汀可纠正ELVS-induced的行为变化。通过这种早期生活压力的动物模型，我们确定了压力和性别如何相互作用导致LC活性失调及相关行为变化的机制。