早期生命应激通过破坏去甲肾上腺素能生理功能诱导性别特异性的认知与情感行为改变

许多精神疾病与特定的风险因素相关，包括生物性别和童年逆境，但这些关系背后的机制尚不清楚。多种在各类精神疾病中常被扰乱的认识和情感过程，受到遍布大脑的去甲肾上腺素释放的塑造，而这一释放主要由蓝斑去甲肾上腺素能神经元协调，这些神经元在包括应激敏感性在内的多种特性上存在已知的性别差异。通过对C57BL/6J小鼠应用两阶段早期生命可变应激暴露，以理解早期逆境如何影响认知/情感行为和蓝斑生理功能，我们发现雌性小鼠在新环境探索方面表现出显著增加，并对蔗糖的偏好降低。此外，ELVS导致两性小鼠在熟悉环境中的活动增加、Y迷宫表现存在轻度缺陷，以及在操作性任务中注意力发生改变。仅在暴露于ELVS的雌性小鼠中观察到蓝斑神经元对促肾上腺皮质激素释放因子的敏感性降低和兴奋性下降，部分原因是动作电位延迟增加，这与行为变化相平行。在未受应激的雄性和雌性小鼠中，CRF诱导的蓝斑神经元活动变化由不同的优先信号通路介导——这是ELVS诱导蓝斑生理功能性别特异性变化的潜在机制。给予去甲肾上腺素再摄取阻断剂瑞波西汀纠正了ELVS诱导的行为变化。通过这一早期生命应激动物模型，我们确定了应激和性别如何相互作用导致蓝斑活动失调及相关行为变化的机制。