CD49d通过肌动蛋白重排调控免疫突触形成并同步CLL中的BCR信号传导

B细胞受体（BCR）信号传导是慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生理学的关键决定因素。作为极晚期抗原4整合素的α4亚基，CD49d可被BCR信号激活，但其在调节BCR功能中的作用尚不清楚。我们利用基因敲除小鼠模型和根据CD49d表达分层的原发性人类CLL样本来探讨这一问题。CD49d是骨髓（BM）浸润所必需的，并塑造了人类CLL的BM浸润模式和患者预后。在TCL1移植模型中，CD49d的缺失消除了BM归巢和白血病细胞在脾脏微环境中的定位。在细胞水平上，CD49d缺陷型小鼠TCL1转基因细胞和人类CD49d低表达CLL细胞无法与抗原呈递膜形成有效的免疫突触。转录组分析揭示了CD49d对人类和小鼠细胞中肌动蛋白相关通路的依赖性调控以及BCR反应性的不同特征。一致地，BCR刺激后，CD49d低表达的人类CLL细胞表现出异常的肌动蛋白重塑，第二个侵袭性小鼠CLL模型再现了肌动蛋白和植入缺陷。激酶组谱分析将CD49d缺陷型小鼠细胞中受损的抗原诱导BCR反应与改变的激酶活性联系起来，药理性肌动蛋白扰动模拟了CD49d缺失的表型。在人类CD49d低表达CLL细胞中，发现BCR相关的下游Syk和PLCɣ2激活不同步。从机制上讲，CD49d-BCR相互作用涉及它们的共定位，并且CD49d与BCR信号传导汇聚于一个黏着斑激酶-肌动蛋白轴。总之，我们的研究结果确立了CD49d作为CLL中BCR功能的关键调节因子，将整合素与细胞骨架动力学和抗原反应性联系起来。