靶向METTL1/m7G轴作为髓系白血病的治疗策略

N7-甲基鸟苷(m7G)是转移RNA(tRNA)中一种常见的修饰，主要由甲基转移酶METTL1催化。尽管越来越多的证据支持METTL1在多种肿瘤中的作用，但其在白血病干细胞稳态中的治疗潜力和精确功能在很大程度上仍未得到探索。在此，我们发现METTL1通过催化特定tRNA（tRNAPheGAA）上的m7G形成，成为白血病干细胞自我更新和骨髓微环境中归巢的关键调节因子，从而促进白血病发生。机制上，METTL1缺失显著降低了m7G丰度和tRNAPheGAA的稳态水平，导致富含tRNAPheGAA相关密码子（如造血细胞激酶HCK）的转录本翻译抑制和降解。HCK表达下降破坏了CXCR4信号传导，损害了白血病干细胞的自我更新和骨髓归巢。在治疗方面，我们通过高通量筛选鉴定出一种小分子METTL1抑制剂（M1i；NSC137443）。METTL1的药理学抑制通过降低tRNA m7G水平和破坏tRNAPheGAA/HCK/CXCR4级联反应，显示出强大的抗肿瘤功效。值得注意的是，靶向METTL1显著降低了多种急性髓系白血病模型中的白血病干细胞频率，延缓了白血病发生，并延长了生存期。总之，我们的研究结果确立了METTL1及其靶标tRNAPheGAA在白血病干细胞稳态中一个先前未被认识的作用，并为METTL1是抗白血病治疗中一个可成药的表观转录组学靶点提供了有力的概念验证证据。