TRAPPC4通过稳定GPX4驱动头颈鳞状细胞癌的铁死亡抵抗与肿瘤进展

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）常在晚期确诊，临床预后差。铁死亡抵抗是HNSCC治疗中的主要挑战，阐明HNSCC细胞逃避铁死亡的机制至关重要。本研究通过全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选，鉴定出运输蛋白颗粒复合物亚基4（TRAPPC4）是HNSCC中铁死亡抵抗的关键调控因子。在一系列实验模型（包括HNSCC细胞系、患者来源类器官、细胞来源异种移植、患者来源异种移植、Trappc4条件性敲除小鼠以及淋巴结和肺转移模型）中，TRAPPC4通过抑制铁死亡促进肿瘤进展。机制上，TRAPPC4降低了TRIM55上游远端调控元件的染色质可及性，从而限制了FOS依赖的转录。这种抑制减少了TRIM55介导的GPX4泛素化和降解，导致GPX4稳定和铁死亡抵抗。基于结构的高通量虚拟筛选鉴定出匹伐他汀（PTV）钙是一种TRAPPC4结合化合物，可促进TRAPPC4降解。值得注意的是，PTV钙与铁死亡诱导剂RSL3协同作用，增强了铁死亡活性并抑制了HNSCC进展。这些发现描绘了驱动铁死亡抵抗和肿瘤进展的TRAPPC4-FOS-TRIM55-GPX4信号轴，并强调了TRAPPC4作为HNSCC铁死亡干预的一个有前景的治疗靶点。意义：TRAPPC4通过调控TRIM55介导的GPX4降解，使头颈鳞状细胞癌能够抵抗铁死亡，为抑制癌症进展提供了一个潜在的治疗靶点。