羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白1 (LanCL1)：神经病理性疼痛的治疗靶点

自哺乳动物羊毛硫氨酸合成酶C样（LanCL）蛋白被发现以来，人们对其功能鉴定产生了浓厚兴趣。我们使用LanCL1的新型肽配体LAT8881，证实了LanCL1在慢性神经病理性敏化中的关键作用，而对炎症性超敏反应或生理性伤害感受影响甚微。LAT8881在多种啮齿动物神经病理性疼痛模型（包括慢性压迫性损伤模型）中逆转了机械性异常性疼痛，并抑制了背根神经节（DRG）内的自发性异位放电、wind-up现象以及脊髓背角广动力范围神经元的自发性活动。它还诱导了膜电位超极化，并抑制了离体脊髓中自发性及初级传入介导的兴奋性事件。为鉴定LAT8881的蛋白靶点，我们使用了其活性代谢物的光亲和偶联物，成功在脊髓中下拉出LanCL1作为结合靶点。这一结果通过siRNA敲低DRG中的LanCL1得到验证，该操作阻断了LAT8881的活性。免疫组织化学分析揭示了LanCL1在神经病理性疼痛模型中的功能性重组，表现为其在DRG中的胞浆表达减少，而在卫星胶质细胞中的表达增加。这些发现确立了LanCL1是神经病理性超敏反应的关键介质，也是临床转化的首要靶点。