可溶性尿酸通过诱导KSR1介导的MAPK过度激活驱动CD8+ T细胞耗竭

肿瘤微环境中的T细胞耗竭削弱抗肿瘤免疫并限制免疫治疗疗效。进一步明确这种功能障碍状态的代谢触发因素可为规避免疫抑制提供治疗靶点。在本研究中，我们确定可溶性尿酸（UA）——一种在癌症患者中经常升高的丰富嘌呤代谢物——作为驱动CD8+ T细胞耗竭和结直肠癌免疫逃逸的代谢检查点。在高尿酸血症小鼠模型中，升高的UA加速了免疫功能正常宿主中的肿瘤进展，但在T细胞缺陷宿主中则不然，其机制是功能性耗竭肿瘤浸润性CD8+ T细胞。机制上，UA直接结合激酶支架蛋白KSR1（Ras抑制因子激酶1），并过度激活MEK–ERK信号，导致慢性MAPK刺激，上调CD8+ T细胞上的抑制性受体（包括PD-1和Tim-3），并削弱其细胞毒性功能。通过Tim-3敲除或Ksr1敲低对该UA–KSR1–MAPK轴的遗传破坏恢复了T细胞效应功能和肿瘤控制。值得注意的是，使用临床黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他进行药理学UA耗竭，使CD8+ T细胞恢复活力，减缓肿瘤生长，并在体内显著增强化疗和过继性T细胞疗法的疗效。这些发现确立了可溶性UA作为颠覆抗肿瘤T细胞免疫的代谢免疫检查点。靶向UA代谢可能提供一种克服免疫耐药并改善癌症免疫治疗疗效的策略。