可溶性尿酸通过诱导KSR1介导的MAPK过度激活驱动CD8+ T细胞耗竭

肿瘤微环境中的T细胞耗竭削弱了抗肿瘤免疫力并限制了免疫疗法的疗效。进一步明确这种功能失调状态的代谢触发因素，可为规避免疫抑制提供治疗靶点。本研究将可溶性尿酸（UA）——一种在癌症患者中常升高的丰富嘌呤代谢物——鉴定为驱动CD8+ T细胞耗竭和结直肠癌免疫逃逸的代谢检查点。在高尿酸血症小鼠模型中，升高的尿酸通过功能性耗竭肿瘤浸润CD8+ T细胞，加速了免疫健全宿主的肿瘤进展，但在T细胞缺陷宿主中则无此效应。机制上，UA直接结合激酶支架蛋白KSR1，过度激活MEK-ERK信号，导致慢性MAPK刺激，从而上调CD8+ T细胞上的抑制性受体（包括PD-1和Tim-3）并削弱其细胞毒功能。通过Tim-3敲除或Ksr1敲低对该UA-KSR1-MAPK轴进行遗传破坏，恢复了T细胞效应活性和肿瘤控制。值得注意的是，使用临床黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他进行药理性UA耗竭，使CD8+ T细胞恢复活力，减缓了肿瘤生长，并显著增强了体内化疗和过继性T细胞疗法的疗效。这些发现确立了可溶性UA作为一种颠覆抗肿瘤T细胞免疫的代谢免疫检查点。靶向UA代谢可能为克服免疫抵抗和提高癌症免疫疗法疗效提供一种策略。意义：一种常见的代谢副产物——可溶性尿酸，可以作为一种驱动T细胞耗竭的免疫检查点，重新定义了全身代谢如何塑造癌症进展。