精氨酸剥夺诱导ASS1缺陷型癌症的翻译错误及共享新表位产生

精氨酸合成在癌症中常因精氨基琥珀酸合成酶1（ASS1）表达缺失而受到抑制，导致癌细胞依赖细胞外精氨酸。这一特性推动了系统性精氨酸耗竭策略的发展，该策略临床安全性良好但疗效有限。本研究中，我们证明在精氨酸匮乏条件下，低表达ASS1的癌细胞会进行异常的mRNA翻译，其特征是核糖体移码和氨基酸错配。虽然异常蛋白可源自大多数精氨酸密码子，但主要效应发生在AGA密码子。这种密码子偏好性是由于精氨酸剥夺后tRNAArg（UCU）水平选择性降低所致，这与甲基转移酶样蛋白1（METTL1）介导的tRNA修饰有关。蛋白质组学和免疫肽组学分析证实，精氨酸短缺在内源水平诱导了异常蛋白的产生。特异性识别这些HLA呈递的错译肽的T细胞受体（TCR）T细胞，在精氨酸剥夺后能有效杀死癌细胞。这些结果为通过联合系统性精氨酸耗竭策略与基于TCR的非经典新抗原靶向治疗来改进癌症疗法奠定了基础。意义：精氨酸剥夺在ASS1低表达癌症中诱导的异常蛋白产生会导致新抗原的产生，这为TCR-T细胞疗法提供了有前景的靶点。