LATS1/2-CD38代谢重编程将衰老与斑块内血栓形成联系起来

背景：动脉粥样硬化血栓形成是大多数急性冠脉综合征的基础，由斑块内血栓驱动，并优先发生于血流紊乱区域。尽管LATS1/2是已知的内皮细胞机械转导调节因子，但血流紊乱如何连接内皮细胞衰老、增殖和斑块内血栓形成的机制仍不清楚。方法：我们使用可诱导的内皮细胞特异性敲除小鼠在部分颈动脉结扎模型中研究了Lats1/2在内皮细胞中的特异性作用。使用成像质谱流式细胞术、COMET连续免疫荧光和空间代谢组学技术对人鼠斑块进行了空间多组学分析。结果：他莫昔芬诱导的内皮细胞中Lats1和Lats2的缺失导致致命性水肿和血管通透性增加。相比之下，Lats1杂合/Lats2纯合缺失的内皮细胞特异性敲除小鼠存活下来，并形成了伴有新生血管的自发性动脉粥样硬化血栓斑块。空间蛋白质组学显示，LATS1/2缺失诱导了由CD38上调驱动的衰老相关干性表型。空间代谢组学显示亚硫酸盐和牛磺酸积累，表明SUOX缺乏。CD38抑制SUOX，导致线粒体复合物V向反向模式转换，增加琥珀酸脱氢酶活性，并促进ATP消耗。尽管ATP耗竭，谷氨酸代谢和三羧酸循环通量增加，在能量应激下维持了内皮细胞增殖。这种衰老相关干性状态同时促进了增殖和衰老，导致脆弱、渗漏的新生血管和斑块内血栓性病变。药理性CD38抑制减轻了这些表型。在人类斑块中也观察到了类似的内皮细胞状态。结论：内皮细胞中Lats1/2的缺失诱导了与CD38相关的衰老相关干性样表型，通过线粒体代谢重编程促进斑块内血栓形成，包括与线粒体复合物V反向模式操作一致的变化。这些发现定义了血流紊乱、内皮代谢重编程与斑块内血栓形成和出血之间的机制联系。