端粒DNA损伤反应的治疗性抑制可挽救端粒缩短和衰老驱动的造血功能障碍

端粒随衰老逐渐缩短并积累损伤，这有助于细胞衰老和造血功能障碍。我们先前表明，端粒功能障碍诱导端粒非编码RNA的合成，该RNA是激活端粒DNA损伤反应（tDDR）所必需的，tDDR是衰老和炎症的驱动因素。然而，tDDR是否因果性地损害造血作用仍不清楚。在此，我们在端粒酶缺陷的Terc−/−小鼠中证明，该小鼠概括了端粒驱动的造血功能障碍和衰老，用端粒反义寡核苷酸（tASO）靶向端粒非编码RNA可抑制造血器官中的tDDR，减少衰老和炎症，减轻造血功能障碍，并增强体内造血干细胞适应性和再增殖潜力。在衰老的野生型小鼠中再现了类似的观察结果，并且用tASO离体处理改善了来自年长供体的人造血干细胞的功能。总之，我们的结果确定tDDR是造血衰退的致病驱动因素，并支持tASO介导的tDDR抑制作为端粒生物学疾病和年龄相关造血衰老的潜在治疗策略。