抑制端粒DNA损伤反应可挽救由端粒缩短和衰老引起的造血功能障碍

端粒随着衰老而逐渐缩短并积累损伤，这有助于细胞衰老和造血功能障碍。我们先前研究表明，端粒功能障碍会诱导合成端粒非编码RNA，这些RNA是激活端粒DNA损伤反应（tDDR）所必需的，而tDDR是衰老和炎症的驱动因素。然而，tDDR是否因果性地损害造血作用尚不清楚。本文中，我们在端粒酶缺陷的Terc-/-小鼠（该模型重现了端粒驱动的造血功能障碍和衰老）中表明，使用端粒反义寡核苷酸（tASO）靶向端粒非编码RNA可抑制造血器官中的tDDR，减少衰老和炎症，缓解造血功能障碍，并增强体内造血干细胞的适应性和再增殖潜力。在老年野生型小鼠中重现了类似的观察结果，并且用tASO进行离体处理改善了来自老年供体的人类造血干细胞的功能。总之，我们的研究结果将tDDR确定为造血功能衰退的致病驱动因素，并支持tASO介导的tDDR抑制作为端粒生物学疾病和年龄相关造血衰老的潜在治疗策略。