HuR分子胶降解剂抑制BRAF突变结直肠癌

BRAF功能获得性突变，特别是BRAF(V600E)，影响约10%的结直肠癌(CRC)患者，预示着预后不良且治疗选择有限。BRAF抑制剂如encorafenib因BRAF二聚化驱动的MAPK通路再激活而无效。BRAF与EGFR的联合抑制虽为获批疗法，但生存获益短暂且常出现治疗耐药和复发1-3。本研究通过合理的化学文库设计结合平行蛋白质组学筛选，鉴定出dHuR为人抗原R(HuR)的分子胶降解剂，HuR是一种驱动肿瘤生长、侵袭和治疗耐药的RNA结合蛋白。冷冻电镜结构揭示，dHuR与CRBN泛素连接酶结合，形成一个独特的苯并呋喃连接的复合表面，通过结合HuR的β-发夹G-loop降解决定子，将HuR作为新底物招募。dHuR通过诱导其外显子18跳跃而消除BRAF表达，并显示出对BRAF突变CRC肿瘤（包括那些对BRAF抑制剂获得耐药性的肿瘤）的优越抑制效果。最后，我们进行了激酶组文库CRISPR筛选，发现EGFR或MEK的失活增强了dHuR的细胞毒性，从而为治疗难治性BRAF突变CRC患者建立了一种组合策略。