甲状腺癌中突变特异性的去分化轨迹与肿瘤-基质相互作用动态

从分化型甲状腺癌到间变性甲状腺癌（ATC）的进展涉及显著的上皮可塑性和肿瘤微环境（TME）重塑，但BRAFV600E和RAS驱动突变如何影响这些过程尚不清楚。本研究整合了BRAFV600E和RAS驱动的甲状腺肿瘤的单核RNA测序（snRNA-seq）、空间转录组学和批量RNA测序数据，以描绘突变特异性的进展轨迹。BRAFV600E驱动的肿瘤表现出具有免疫通路激活的渐进性去分化轨迹，而RAS驱动的肿瘤则表现出以非整倍性、上皮-间质转化、缺氧和细胞外基质重塑为特征的急剧转变。癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为关键调节因子出现，具有突变特异性的配体-受体相互作用：基于整合素的信号在BRAFV600E突变ATC中占主导，而PLAU-PLAUR、TNFSF10-TNFRSF10B和AREG-EGFR在RAS驱动的ATC中额外富集。这些CAF-上皮细胞环路在空间上得到验证，并与不良预后相关。总之，我们的研究结果揭示了与甲状腺癌去分化相关的突变依赖性上皮和TME动态，并强调了分子定制方法在晚期甲状腺癌管理中的潜在重要性。