一种天然酯肽抗生素结合细菌核糖体的E位点

解决抗生素耐药性危机的一个关键挑战是识别新的抗菌化合物。尽管过去80年发现的大多数抗生素都源自真菌和细菌（特别是放线菌）产生的天然产物，但由于已知药物骨架的频繁被重新发现，它们已不再受青睐。目前的看法是，产抗生素的放线菌已被过度挖掘，几乎没有新的东西可发掘。在这里，我们证明通过使用改进的分离方法富集先前被忽视的微量产物，即使是经过充分研究的产抗生素放线菌菌株也能提供具有独特作用机制的新化学骨架。通过对来自土壤细菌的天然产物提取物库进行分离，我们发现产生著名抗生素土霉素的Streptomyces rimosus能产生一种我们称之为manikomycin的环状酯肽抗生素。Manikomycin能够杀死多重耐药的肠杆菌科细菌，并且不易产生与临床使用抗生素相关的耐药性。生化、遗传和结构分析表明，manikomycin结合在细菌核糖体大亚基的E位点，阻止tRNA的3'端进入E位点，并以序列背景特异性的方式有效阻碍蛋白质合成的易位步骤。据我们所知，Manikomycin是第一个靶向核糖体大亚基中关键但未被充分探索的E位点的抗菌剂，突显了其作为开发新抗生素先导物的价值。