SLC15A3介导的二肽代谢通过激活mTORC1赋予淋巴瘤抗代谢药物耐药性

抗代谢药物是靶向核苷酸生物合成的最古老且应用最广泛的癌症化疗药物之一，但其耐药性仍是一个严峻的障碍，尤其是在对抗B细胞淋巴瘤方面。然而，这种耐药性的潜在机制长期以来一直不清楚。利用一种创新的整合组学方法，我们在Myc驱动的大B细胞淋巴瘤小鼠模型中意外发现，二肽的积累和二肽转运蛋白SLC15A3的上调是核苷酸缺乏耐药性的基础。在使用化疗嘌呤合成抑制剂6-巯基嘌呤（6MP）长期处理人B细胞淋巴瘤细胞后，也出现了类似的机制。从机制上讲，我们证明了含有必需氨基酸的二肽激活了生长和存活相关的mTOR复合物1（mTORC1）信号通路。值得注意的是，SLC15A3在溶酶体上与mTOR特异性相互作用，选择性地增强了耐药淋巴瘤细胞中的mTORC1活性，但在亲代癌细胞中则没有。沉默SLC15A3降低了mTORC1活性，并恢复了耐药淋巴瘤对6MP的敏感性。引人注目的是，无论是在体外培养还是体内实验中，耐药淋巴瘤（而非原发肿瘤）对临床mTOR抑制剂雷帕霉素表现出更高的敏感性。我们在人类淋巴瘤活检样本中扩展了这些发现，结果显示抗代谢药物治疗后SLC15A3表达增加。总之，我们的研究揭示了一种代谢适应机制，该机制促进了癌细胞对核苷酸缺乏的耐药性，并将mTORC1抑制剂雷帕霉素定位为一种潜在的转化化疗耐药淋巴瘤管理的治疗策略。