GLUT9b和ABCG2介导的集合管尿酸转运揭示了一种不依赖血管加压素的肾水重吸收机制

经典的肾水重吸收由血管加压素V2受体（V2R）信号通过cAMP和蛋白激酶A调控，驱动水通道蛋白-2（AQP2）在顶端膜聚集。然而，集合管的水处理也受不依赖血管加压素的机制调节。本研究探讨了细胞内可溶性尿酸作为不依赖血管加压素的AQP2转运调节剂。集合管细胞内的尿酸积聚由GLUT9b介导的顶端尿酸摄取增强和ABCG2介导的顶端尿酸外排减少所驱动，从而触发磷酸二酯酶-4激活、cAMP减少以及下游AMP激活蛋白激酶（AMPK）的激活。由此导致的AQP2在顶端膜积累不依赖于V2R信号，需要持续的内吞作用，并与内化的AQP2的内吞后顶端转运特征相关。在体内，使用丙磺舒抑制ABCG2可增加顶端AQP2丰度，并以不依赖尿酸酶的方式显著减轻野生型和Pkd1RC/RC常染色体显性多囊肾病（ADPKD）小鼠中托伐普坦诱导的多尿，同时保留托伐普坦对ADPKD的改善疗效。在一项针对托伐普坦治疗的ADPKD患者的II期试验中，丙磺舒减少了尿量和夜尿频率。总之，这些发现支持了一条不依赖血管加压素的尿酸/AMPK/AQP2通路，该通路调节肾水处理，并且在临床前ADPKD模型中，可以将囊肿生长减缓与V2R拮抗剂的剂量限制性水利尿效应解耦。