胆固醇响应的NFE2L1-INSIG1相互作用调控小鼠VLDL分泌及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎发病机制

胆固醇超载促进代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展。限制肝脏胆固醇积累的主要途径之一是通过极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌输出。在高固醇条件下，固醇调节元件结合蛋白（SREBP）活性被胰岛素诱导基因1（INSIG1）抑制，但VLDL分泌仍持续进行以防止脂毒性和肝损伤，这在胆固醇感知和脂蛋白输出方面提出了一个未解决的悖论。本研究鉴定出核因子红细胞2相关因子-1（NFE2L1）与INSIG1之间存在一种胆固醇响应性相互作用，该作用通过维持VLDL分泌来保持胆固醇稳态。肝脏特异性敲除NFE2L1会增加INSIG1丰度，抑制SREBP1激活，并损害VLDL分泌，从而导致肝脏胆固醇积累和肝损伤。机制上，NFE2L1通过其N端同源框2（NHB2）结构域与INSIG1结合；游离胆固醇增强这种相互作用以促进INSIG1降解，从而激活SREBP1并促进VLDL输出。在NFE2L1缺陷小鼠中，野生型（WT）NFE2L1而非无法与INSIG1相互作用的突变体（NHB2缺失突变体，ΔNHB2）能够恢复SREBP1活性和VLDL分泌。脂质组学分析显示，NFE2L1缺陷降低了血清甘油三酯组成，而这一缺陷仅能被WT NFE2L1恢复。在小鼠MASH模型中，过表达NFE2L1激活了SREBP1/2，降低了肝脏胆固醇水平，并减轻了肝损伤、炎症和纤维化，同时由于低密度脂蛋白（LDL）受体的代偿性上调而未增加致动脉粥样硬化脂蛋白。总之，这些发现解释了在胆固醇过量条件下VLDL分泌能力是如何维持的，并确定了NFE2L1/INSIG1轴作为肝脏脂质稳态的固醇响应性保护机制以及MASH的潜在治疗靶点。