骨桥蛋白介导低氧诱导性抗血管生成药物耐药并促进乳腺癌模型中的抗PD-L1治疗无效

抗血管生成药物的耐药性是癌症治疗中的主要挑战。这些药物可以正常化或加剧肿瘤血管异常和缺氧。在后一种情况下，耐药机制仍不清楚。通过整合小鼠模型和临床试验的数据，我们发现低氧诱导性抗VEGF治疗会上调程序性细胞死亡配体1（PD-L1），但未能使肿瘤对PD-L1阻断敏感。机制上，早期缺氧应激触发上皮骨桥蛋白（SPP1）的产生，其招募单核细胞并使巨噬细胞偏向M2状态，从而抑制T细胞毒性。药理性SPP1耗竭阻碍了低氧的发展，减少了M2浸润，恢复了T细胞活性，并使抗血管生成药物和抗PD-L1之间产生协同作用。遗传学剖析——通过致死性照射和用Spp1-/-或WT造血供体重建生成的肿瘤上皮Spp1-KO移植物和骨髓嵌合体——表明，与上皮SPP1相比，髓系SPP1的贡献微乎其微。这些发现确定了SPP1是抵抗低氧诱导性抗血管生成药物的核心介质，有助于构建抗血管生成药物耐药的全面模型，并支持根据肿瘤缺氧情况制定SPP1靶向策略以个性化免疫治疗和抗血管生成治疗。