抑制NUAK1通过SYNE1-YAP1通路减轻缺血再灌注损伤

背景：机械敏感核信号传导参与心肌缺血再灌注损伤，但NUAK1（AMPK相关激酶5）的底物和机制尚不清楚。我们研究了在缺氧/复氧和缺血再灌注损伤期间，NUAK1是否调节SYNE1（Nesprin-1）/核骨架和细胞骨架连接体依赖的YAP1（Yes相关蛋白1）核门控。 方法及结果：定量磷酸化蛋白质组学鉴定出在富含于横纹肌的Nesprin1-α2/SYNE1中存在一个保守的、NUAK1依赖的磷酸化位点（S434；nesprin-1 giant中的S8284）。免疫共沉淀和体外激酶测定支持NUAK1直接磷酸化SYNE1。在新生小鼠心室肌细胞中，NUAK1的遗传或药理学抑制减少了凋亡信号、降低了SYNE1稳定性、增强了YAP1的核定位并改变了核YAP1的动态变化。SYNE1磷酸位点突变体和核/质分离结果支持存在一个NUAK1-SYNE1轴，该轴在应激下限制YAP1的核积累。原子力显微镜将此通路与核机械重塑联系起来。在小鼠缺血再灌注损伤模型中，抑制NUAK1减少了急性心肌损伤并改善了重塑指标。 结论：NUAK1依赖的SYNE1磷酸化在缺血应激期间塑造核机械信号传导。下调NUAK1促进心肌细胞YAP1的核活性并减弱损伤反应。