整合蛋白质组学与孟德尔随机化的观察性分析鉴定成人隐匿性自身免疫性糖尿病的潜在生物标志物

背景：成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）与1型糖尿病（T1D）共享核心的遗传和免疫学特征，但常被误诊为2型糖尿病（T2D）。由于缺乏用于其及时诊断和管理的生物标志物，本研究整合了蛋白质组范围的孟德尔随机化（MR）和观察性临床分析，以识别潜在的LADA生物标志物。 方法：我们利用来自deCODE研究（n = 35,559）的1,389种血浆蛋白的顺式蛋白质数量性状位点和LADA的全基因组关联研究数据（2,634例病例和5,947例对照，欧洲血统）进行了蛋白质组范围的MR分析。通过多重敏感性分析增强了结果的稳健性。进行了通路富集分析、成药性评估、全表型组MR和相互作用分析，以研究候选蛋白的临床相关性和生物学背景。在一项匹配的中国临床研究（n = 241）中，使用酶联免疫吸附试验进一步评估了候选蛋白区分LADA的能力。 结果：蛋白质组范围的MR和共定位分析表明，基因预测的血浆C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10；蛋白质水平每增加1个标准差的比值比[95% CI]：5.49 [1.74,17.32]）、血清淀粉样蛋白A1（SAA1；1.28 [1.14,1.45]）和SAA2（1.22 [1.11,1.34]）的水平与LADA风险相关。复制分析、多组织eQTL验证和多变量MR支持了CXCL10的关联性。成药性评估提示CXCL10是一个正在研究中的药物靶点，对1,006种疾病和性状的全表型组MR分析表明CXCL10作为潜在生物标志物没有主要的安全性问题。在观察性临床研究中，CXCL10能够区分LADA与健康对照（受试者工作特征曲线下面积[ROC-AUC]：0.889；精确率-召回率曲线下面积[PR-AUC]：0.919）以及T2D（ROC-AUC：0.838；PR-AUC：0.921），两个模型均显示出良好的校准度。 结论：本研究表明CXCL10是与LADA相关的推定生物标志物，在观察性临床队列中显示出区分LADA与T2D的能力。这些发现有助于理解LADA的自身免疫分子病因学，并支持其在解决LADA与T2D临床鉴别诊断方面的潜力。