伴有 DNASE1L3 rs35677470 (Arg206Cys) 变异体的系统性硬化症患者的肺动脉高压易感性与死亡率

目的：先前发现脱氧核糖核酸酶1样3（DNASE1L3）中的一个功能丧失性变异体，编码第206位氨基酸由Arg到Cys的替换（R206C），是系统性硬化症（SSc）的可遗传易感因素。我们分析了携带或不携带DNASE1L3 R206C变异体的SSc患者的死亡率和肺部结局。方法：在UTHealth Houston、Royal Free Hospital和Johns Hopkins University队列中确定死亡率、肺动脉高压（PH）和间质性肺病（ILD）。使用Cox比例风险模型估计从SSc发病起的死亡风险和毛细血管前性PH的发病时间。进行Meta分析以生成总体风险估计。结果：在死亡率分析中（n = 2,366例患者，其中46.6%死亡），在调整SSc发病年龄和性别后，DNASE1L3 R206C与显著更高的死亡率相关（HR 1.16, 95% CI 1.02-1.32）。在毛细血管前性PH分析中（n = 1,170例患者，其中20.3%患有毛细血管前性PH），在调整SSc发病年龄、性别和ILD的存在后，DNASE1L3 R206C与显著更高的毛细血管前性PH风险相关（风险比1.69, 95% CI 1.31-2.19）。大多数毛细血管前性PH患者没有ILD，表明他们患有WHO第一组，即肺动脉高压（PAH）。结论：我们报道了DNASE1L3多态性对SSc中PAH易感性的先前未知的影响。免疫调节基因（DNASE1L3）功能丧失与PAH易感性之间的关联支持进一步探索DNASE1L3功能障碍在SSc发病机制中的下游后果，以及SSc患者对PAH易感性这一公认但了解甚少的机制。