无义介导RNA衰变通过增强R-loop积累和DNA损伤成为剪接因子突变型髓系肿瘤的可靶向脆弱性

突变剪接体蛋白（如U2AF1S34F、SF3B1K700E或SRSF2P95H）改变髓系肿瘤中的RNA剪接，导致无义转录本产生增加。抑制负责降解无义转录本的无义介导RNA衰变通路，在体外优先杀死表达突变剪接体蛋白的细胞。在本研究中，我们使用NMD关键调控激酶SMG1的抑制剂，提供了体内证据，表明NMD是剪接因子突变型髓系肿瘤的治疗脆弱性。表达剪接因子突变体的小鼠急性髓系白血病原代细胞和人K562白血病细胞系对体内SMG1抑制比野生型细胞更敏感。SMG1i破坏NMD活性导致剪接体野生型细胞中R-loop水平增加，而在处理的U2AF1S34F细胞中进一步增加。这种R-loop积累伴随着DNA损伤的增加。用RNase H1降解R-loop可挽救剪接体突变细胞免于NMD抑制诱导的细胞死亡。在U2AF1S34F细胞中，SMG1i增加了NMD转录本异构体（蛋白水平降低但仍可检测到），这些异构体富含DNA修复基因，包括ATR和RAD51。因此，抑制ATR或RAD51可以进一步增强SMG1i诱导的剪接因子突变白血病细胞死亡。这项研究表明，体内靶向NMD是治疗具有异常剪接的髓系肿瘤的一种治疗策略。意义：由于R-loop积累，具有剪接体突变的细胞在体内对SMG1抑制敏感，这表明单独或与DNA修复抑制剂联合靶向无义介导衰变可能在剪接突变型髓系肿瘤中有效。