富马酸盐诱导的A激酶锚定蛋白12琥珀酸化加剧肾脏炎症和纤维化

代谢物异常积累引发的炎症反应与器官纤维化的发病机制有关，但其在肾纤维化中的作用和潜在机制尚不清楚。本研究观察到富马酸水合酶（FH）表达与肾纤维化程度呈负相关。FH功能缺失与肾脏炎症加剧和肾小管间质损伤加重相关。此外，FH缺乏加重了肝脏和肺部的纤维化。机制上，肾小管细胞中FH的耗竭导致富马酸盐积累。富马酸盐直接在半胱氨酸670位点琥珀酸化A激酶锚定蛋白12，从而削弱其抑制蛋白激酶Cζ（PKCζ）活性的能力。这一过程通过激活下游PKCζ/NF-κB和PKCζ/β-catenin通路，加剧了肾脏炎症和纤维化。此外，通过腺相关病毒2/9介导的FH过表达上调FH显著减轻了肾脏炎症和纤维化。这些发现突出了富马酸盐积累在肾纤维化进展中的重要作用，支持FH作为肾纤维化的潜在治疗靶点。