mRNA翻译增加延迟肺癌发生并揭示其治疗脆弱性

背景：尽管mRNA翻译抑制剂正被评估为抗癌药物，但蛋白质合成在整个肿瘤进展过程中的动态变化仍知之甚少。本研究评估了KRAS驱动的肺腺癌早期肿瘤发生过程中mRNA翻译的改变如何影响肿瘤发展。 方法：我们利用致癌性KRASG12D驱动并结合MYC适度过表达的自发性小鼠肺腺癌模型，同时通过删除mRNA解旋酶eIF4A1和eIF4A2或施用蛋白质合成抑制剂（如雷帕霉素）来操纵mRNA翻译。这允许在体内同步评估肺腺癌的发生和进展，并适用于对肿瘤来源细胞进行平行体外培养，以详细分析蛋白质合成（使用核糖体印记分析）和代谢图谱。这些方法还使我们能够进行多重成像和空间转录组学，以表征在改变的mRNA翻译条件下的肿瘤形成，并将小鼠中获得的结果与非小细胞肺癌患者的Lattice-A队列进行比较。 结果：在KRAS驱动的肺腺癌中删除mRNA翻译抑制因子eIF4A2，导致蛋白质合成景观失调，其特征是分泌组强烈上调、分泌区室增大、氧化代谢增加以及获得衰老样特征。矛盾的是，这种过度驱动的分泌蛋白质合成景观延迟了肿瘤发生，并导致肺中出现表达KRASG12D的非增殖性p21阳性细胞簇。一致地，在Eif4a2缺失的肿瘤中用雷帕霉素减少mRNA翻译可抑制衰老并恢复肿瘤发生。重要的是，一些Eif4a2敲除细胞克服了衰老形成肿瘤，这些肿瘤表现出增强的MAP激酶信号传导，并且与eIF4A2+/+病变相反，这些肿瘤可通过施用MEK抑制剂根除。一致地，在表达低水平eIF4A2的人非小细胞肺癌中，MAP激酶信号传导显著增加。 结论：我们的研究强调，eIF4A2对mRNA翻译的抑制在KRAS驱动的肺腺癌早期阶段对于绕过癌基因诱导的衰老和肿瘤进展至关重要。重要的是，由于mRNA翻译失调的肿瘤严重依赖MAP激酶信号传导，它们对MEK抑制异常敏感，这表明eIF4A2的低表达可用于在临床试验中识别对MEK抑制剂的潜在应答者。