mRNA翻译增加延迟肺癌发生并暴露治疗脆弱性

背景：虽然mRNA翻译抑制剂正作为抗癌药物进行评估，但蛋白质合成在肿瘤进展过程中的动态变化仍知之甚少。在此，我们评估了早期肿瘤发生过程中mRNA翻译的改变如何影响KRAS驱动的肺腺癌（LuAd）的肿瘤发展。方法：我们使用了由致癌KRASG12D驱动并伴有MYC中度过表达的自体LuAd小鼠模型，同时通过删除mRNA解旋酶eIF4A1和eIF4A2或给予蛋白质合成药理学抑制剂（如雷帕霉素）来操纵mRNA翻译。这使得能够在体内同步评估LuAd的发生和进展，并适用于平行离体培养肿瘤来源细胞，用于详细分析蛋白质合成（使用核糖体足迹）和代谢景观。这些方法还使我们能够进行多重成像和空间转录组学，以表征在改变的mRNA翻译条件下肿瘤形成，并将小鼠获得的结果与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Lattice-A队列进行比较。结果：在KRAS驱动的LuAd中删除mRNA翻译抑制因子eIF4A2会导致蛋白质合成景观失调，其特征在于分泌组强烈上调、分泌区室扩大、氧化代谢增加以及获得衰老样特征。矛盾的是，这种过度驱动的分泌性蛋白质合成景观延迟了肿瘤发生，并导致肺中出现非增殖性p21阳性KRASG12D表达细胞簇。一致地，在Eif4a2缺失的肿瘤中用雷帕霉素减少mRNA翻译可抑制衰老并恢复肿瘤发生。重要的是，一些Eif4a2敲除细胞克服衰老形成肿瘤，这些肿瘤表现出增强的MAP激酶信号传导，并且与eIF4A2+/+病变相比，这些肿瘤可被MEK抑制剂根除。一致地，在低表达eIF4A2的人NSCLC中，MAP激酶信号显著增加。结论：我们的研究强调，eIF4A2对mRNA翻译的抑制在KRAS驱动的LuAd早期阶段至关重要，以允许绕过致癌基因诱导的衰老和肿瘤进展。重要的是，由于mRNA翻译失调的肿瘤严重依赖MAP激酶信号传导，它们对MEK抑制极为敏感，这表明低表达eIF4A2可能用于识别临床试验中对MEK抑制剂潜在应答者。