CELF2穿梭功能病理破坏导致神经元过度活跃、学习缺陷和癫痫

最近，CELF2基因的新发杂合变异与一种罕见的神经发育障碍相关，但特定变异与不同临床表型关联的机制尚不清楚。本文报道了一个包含18名个体的队列研究，并提供了证据表明，导致CELF2错误定位的变异（而非蛋白质功能缺失变异）与癫痫发作相关。利用先证者来源的人皮层神经元和转基因小鼠模型，我们证明CELF2在兴奋性神经元中经历活动依赖性的核质穿梭，其胞质滞留会导致神经元过度活跃、癫痫易感性升高以及学习和记忆缺陷。我们进一步发现，胞质CELF2调控对突触功能和神经元兴奋性至关重要的mRNAs，这些mRNAs与癫痫发作和智力障碍有关。药物筛选进一步确定AKT信号通路是CELF2核质穿梭的关键调节因子，也是逆转神经元过度活跃的候选靶点。总之，我们的发现拓展了CELF2相关神经发育障碍的临床和遗传谱系，并建立了一个变异特异性机制，将CELF2错误定位与神经元过度活跃、癫痫发作和认知障碍联系起来。