一种跨人类细胞类型的转录基础模型

转录调控涉及调控序列和蛋白质之间的复杂相互作用，指导着所有生物过程。现有的转录计算模型缺乏泛化能力，无法准确外推到未见过的细胞类型和条件。在此，我们介绍了GET（通用表达转换器），一种可解释的基础模型，旨在揭示跨213种人类胎儿和成体细胞类型的调控语法。仅依赖染色质可及性数据和序列信息，GET在预测基因表达方面达到了实验级别的准确性，即使在先前未见的细胞类型中也是如此。GET还展现出对新测序平台和检测方法的显著适应性，能够在广泛的细胞类型和条件下进行调控推断，并揭示了普遍性和细胞类型特异性的转录因子相互作用网络。我们评估了其在调控活性预测、调控元件和调控因子推断以及转录因子物理相互作用识别方面的性能，发现其在预测慢病毒大规模平行报告基因检测读数方面优于当前模型。在胎儿成红细胞中，我们鉴定了先前模型遗漏的远端（大于1兆碱基）调控区域；在B细胞中，我们鉴定了一种淋巴细胞特异性的转录因子-转录因子相互作用，该相互作用解释了白血病风险易感种系突变的功能意义。总之，我们提供了一个通用且准确的转录模型，以及具有细胞类型特异性的基因调控和转录因子相互作用目录。