All of Us研究计划中与斜视和弱视相关的基因组拷贝数变异

目的：识别与斜视和弱视相关的罕见及常见拷贝数变异。方法：利用来自All of Us研究计划的短读长全基因组测序结构变异数据进行病例对照关联研究，包括1224名斜视成人、564名弱视成人（152名同时患有两者）和对照组（斜视对照95,175名；弱视对照95,319名）。使用GATK-SV流程识别常染色体CNV。在实施质量控制措施后，将存在于≥20名受影响个体中的CNV分为罕见（<1%人群频率）和常见（>1%人群频率）。在Integrative Genomics Viewer中手动验证CNV。在一项独立分析中，我们检查了先前与斜视相关的三个基因间重复，以评估研究结果是否可被重复。结果：一个罕见和三个常见CNV与弱视相关：MDGA2的内含子罕见缺失、CAMK2D的内含子重复，以及COG1和KMT2C的内含子缺失。三个罕见和两个常见CNV与斜视相关：PCDH15、GTF2H1和NKAIN3的内含子罕见缺失，TRANK1的内含子常见缺失，以及GRK5的内含子常见重复。所涉及的基因主要影响神经元和突触功能，包括突触后电位调节、逆行运输、谷氨酸能突触传递和钙介导的信号传导。GRK5与CXCR4相互作用，后者是动眼神经轴突导向至关重要的趋化因子受体。先前鉴定的chr4重复在AoURP数据集中也与斜视显著相关，重复了先前的研究发现。结论：CNV是斜视和弱视遗传风险的另一个来源，并突显了突触和神经发育通路在病因学中的核心作用。