Apc突变细胞来源的NOTUM通过偏向克隆竞争启动癌症

肿瘤抑制因子APC是结直肠癌中最常突变的基因。在小鼠中，肠道干细胞中Apc的缺失通过增加WNT信号传导驱动腺瘤形成，但WNT配体分泌减少却增强了Apc突变肠道干细胞定植于隐窝（称为固定）的能力。本研究探究了Apc突变细胞如何获得相对于野生型细胞的克隆优势以实现固定。我们发现，Apc突变细胞中编码多种分泌型WNT拮抗剂的转录本富集，其中Notum表达最高。来自Apc突变细胞的条件培养基以NOTUM依赖的方式抑制了野生型类器官的生长。此外，分泌NOTUM的Apc突变克隆主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动其分化，从而在生态位中竞争胜过隐窝细胞。NOTUM的遗传或药理学抑制消除了Apc突变细胞扩增和形成肠道腺瘤的能力。我们确定NOTUM是突变固定早期阶段的关键介质，靶向它可恢复野生型细胞的竞争力，并为结直肠癌高风险人群提供预防策略。