APOE4导致血脑屏障功能障碍并预测认知能力下降

血管因素对痴呆和阿尔茨海默病的贡献日益受到重视。近期研究表明，血脑屏障（BBB）的破坏是人类认知功能障碍的早期生物标志物，包括阿尔茨海默病的早期临床阶段。载脂蛋白E的E4变体（APOE4）是阿尔茨海默病的主要易感基因，会导致BBB加速破坏和维持BBB完整性的脑毛细血管周细胞退化。然而，APOE4的脑血管效应是否会导致认知障碍尚不清楚。本文研究表明，携带APOE4（ε3/ε4或ε4/ε4等位基因）的个体与不携带APOE4（ε3/ε3）的个体在海马体和内侧颞叶的BBB破坏方面存在差异。这一发现在认知未受损的APOE4携带者中就很明显，在认知受损的个体中更为严重，但与脑脊液或正电子发射断层扫描测量的β-淀粉样蛋白或tau蛋白病理无关。脑脊液中BBB周细胞损伤生物标志物可溶性PDGFRβ的高基线水平预测了APOE4携带者未来的认知能力下降，而非携带者则没有，即使在控制了β-淀粉样蛋白和tau蛋白状态后也是如此，并且与脑脊液中BBB降解性亲环蛋白A-基质金属蛋白酶-9通路活性的增加相关。我们的研究结果表明，BBB的破坏独立于阿尔茨海默病病理，导致了APOE4相关的认知能力下降，并可能成为APOE4携带者的治疗靶点。