IgA自身抗体揭示了MuSK重症肌无力病理的新机制

肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）重症肌无力（MG）患者因靶向MuSK并破坏乙酰胆碱受体（AChR）聚集的功能性单价免疫球蛋白（Ig）G4自身抗体（Abs）而出现肌无力。来自其他自身免疫性疾病的新证据表明，IgA类抗体（黏膜部位典型的免疫球蛋白同型）可能与IgG抗体协同作用，从而促进病理过程。然而，在MuSK MG中，疾病特异性IgA抗体的存在尚未被认识到，这限制了对IgG4驱动的自身免疫的更广泛理解。为弥补这一知识空白，我们利用了基于细胞的结合实验、患者来源的重组单克隆自身抗体（mAbs）、高通量B细胞受体测序、C2C12小鼠肌管培养和被动免疫实验。在从25名MuSK MG患者（发现队列）收集的112份血清中，在8份样本中检测到MuSK特异性IgA抗体，对应3/25（12%）名患者。这一发现在第二个独立队列（验证队列；n=14名个体）中得到验证，其中额外一名患者（1/14；7.1%）携带MuSK IgA抗体。在所有病例中，MuSK IgA抗体与MuSK IgG抗体共存，而结构域作图显示2/4（50%）名患者存在多克隆IgA反应。值得注意的是，在一个具有跨度超过十年的纵向样本的典型病例中，MuSK IgA血清阳性持续存在，且克隆扩增的MuSK IgA B细胞对治疗性B细胞耗竭表现出显著的抵抗性。我们生成了三个患者来源的MuSK特异性IgA单克隆抗体用于深入的分子分析。这些单克隆抗体高度高突变，结合不同的MuSK结构域，并与MuSK IgG4单克隆抗体共享靶标表位。两个IgA单克隆抗体与鼠源MuSK交叉反应，从而能够进行C2C12肌管的功能研究。在机制上，单个IgA单克隆抗体促进AChR聚集（表明MuSK激动作用）并部分拮抗MuSK IgG4单价性的致病效应。然而，当模拟多克隆反应时，相同IgA单克隆抗体的组合显著损害了簇的形成，证明了协同致病潜力。与此一致的是，将两种IgA克隆被动转移至小鼠体内诱导了重症肌无力表型，其特征为进行性体重减轻、肌无力以及神经肌肉接头结构破坏（与功能性单价MuSK IgG4单克隆抗体引发的效应相似）。这些发现揭示了一部分MuSK MG患者中一种先前未被识别的致病性抗体同型，并展示了一种通过该机制双价MuSK抗体可能协同诱导病理。MuSK特异性IgA B细胞的鉴定可能提示黏膜或环境因素在MuSK MG及其他IgG4介导疾病发病机制中的作用，为未来研究提供了有价值的途径。