小胶质细胞介导的 T 细胞浸润驱动 tau 病变中的神经退行性变

细胞外淀粉样蛋白-β (Aβ) 沉积形成神经炎性斑块，以及细胞内过度磷酸化、聚集的 tau 蛋白形成神经原纤维缠结，是阿尔茨海默病 (AD) 的两个特征性标志。AD 中脑萎缩的区域性进展与 tau 蛋白积累高度相关，但与淀粉样蛋白沉积无关，且 tau 介导的神经退行性变的机制仍不清楚。先天免疫反应代表了一些神经退行性疾病发生和进展的共同通路。迄今为止，在存在 Aβ 或 tau 病理的情况下，关于适应性免疫反应及其与先天免疫反应相互作用程度和作用知之甚少。我们系统比较了具有淀粉样蛋白沉积或 tau 蛋白聚集和神经退行性变的小鼠大脑中的免疫环境。我们发现，患有 tau 病变而非淀粉样变性的小鼠发展出独特的先天性和适应性免疫反应，并且清除小胶质细胞或 T 细胞可阻断 tau 介导的神经退行性变。T 细胞，尤其是细胞毒性 T 细胞，在 tau 病变小鼠和 AD 大脑中 tau 病理区域显著增加。T 细胞数量与神经元丢失程度相关，并随着独特的 TCR 克隆扩增，将其细胞特征从激活状态动态转变为耗竭状态。抑制 IFN-γ 和 PD-1 信号均显著改善脑萎缩。因此，我们的结果揭示了一个涉及活化小胶质细胞和 T 细胞反应的、与 tau 病变和神经退行性变相关的免疫枢纽，这可能作为预防 AD 和原发性 tau 病变中神经退行性变的治疗靶点。