可卡因化学遗传学通过合成生理学削弱药物寻求

化学反馈在生理学中普遍存在，但在不干扰基础功能的情况下研究它却具有挑战性。一个例子是成瘾性药物，它们通过作用于大脑增加多巴胺信号传导，引发药物寻求和摄入的正反馈循环。然而，通过改变基础多巴胺来干扰这一过程也会对学习、运动、注意力和觉醒产生不利影响。受生理控制系统启发，我们开发了一种高度选择性的合成生理学方法，通过将可卡因依赖的相反信号传导过程安装到这个身体-大脑信号传导回路中，来干扰成瘾的正反馈循环。我们利用蛋白质工程创建了可卡因门控离子通道，这些通道对可卡因具有选择性，而对其他药物和内源性分子不敏感。在大鼠外侧缰核（一个通常被可卡因抑制的脑区）中表达兴奋性可卡因门控通道，抑制了可卡因自我给药，而不影响食物动机。这种人工的可卡因激活的化学遗传学过程减少了可卡因诱导的伏隔核细胞外多巴胺升高。我们的结果表明，可卡因化学遗传学是一种选择性方法，通过在可卡因存在时钳制多巴胺释放来对抗药物强化。未来，可以为其他成瘾性药物或激素和代谢物开发化学遗传学受体，这将有助于利用合成生理学方法探究其神经回路机制。由于这些化学遗传学离子通道对可卡因的特异性高于自然奖赏，它们也可能为可卡因成瘾的基因治疗提供一条途径。