早期生活中高果糖摄入损害小胶质细胞吞噬作用与神经发育

尽管果糖作为一种低成本食品添加剂取得了成功，但最近的流行病学证据表明，孕妇或青少年时期的高果糖摄入与神经发育紊乱有关1-3。哺乳动物正常神经发育中的一个关键步骤是小胶质细胞（中枢神经系统（CNS）驻留的专业吞噬细胞）对新生成神经元的吞噬清除4。早期生活中高果糖摄入是否影响小胶质细胞吞噬作用以及这是否直接影响神经发育仍不清楚。在此，我们展示了出生自高果糖饮食母鼠的后代以及暴露于高果糖的新生儿在体内均表现出吞噬活性降低。重要的是，新生小胶质细胞中高亲和力果糖转运体SLC2A5（GLUT5）的缺失完全逆转了小胶质细胞吞噬功能障碍，表明高果糖通过抑制小胶质细胞吞噬作用直接影响新生儿发育。在机制上，我们发现高果糖处理小鼠和人小胶质细胞会抑制吞噬能力，而这种抑制作用在GLUT5缺陷的小胶质细胞中得以逆转。此外，我们发现高果糖驱动显著的GLUT5依赖性果糖摄取和分解代谢为果糖6-磷酸，通过部分强制酶己糖激酶2的线粒体定位，将小胶质细胞代谢重新布线为低吞噬状态。重要的是，新生儿期暴露于高果糖的小鼠在青春期表现出类似焦虑的行为，这在GLUT5缺陷动物中得到挽救。我们的发现为流行病学观察结果提供了机制解释，即早期生活中高果糖暴露与青少年焦虑障碍患病率增加相关。