解析与半胱氨酸缺乏相关的快速体重下降

美国约40%的人口和全球六分之一的人患有肥胖症，且发病率在全球范围内激增1,2。为对抗这一流行病，人们探索了多种饮食干预措施，包括限制碳水化合物、脂肪以及近年来的氨基酸限制3-6。在此，我们研究了去除单个氨基酸对小鼠体重的影响。我们发现，与必需氨基酸限制相比，条件性半胱氨酸限制导致的体重下降最为显著，一周内下降达30%，且这种效应可迅速逆转。我们发现，半胱氨酸缺乏激活了整合应激反应和氧化应激反应，二者相互放大，导致GDF15和FGF21的诱导，部分解释了上述表型7-9。值得注意的是，我们观察到组织辅酶A（CoA）水平降低，而CoA被认为极其稳定10，这导致线粒体功能降低和代谢重编程。这导致能量效率低下的无氧糖酵解和三羧酸循环缺陷，并伴随丙酮酸、乳清酸、柠檬酸、α-酮戊二酸、富氮化合物和氨基酸的持续尿排泄。总之，我们的研究表明，半胱氨酸限制通过消耗GSH和CoA，对其他氨基酸限制相比，在体重下降、代谢和应激信号方面产生最大影响。这些发现为应对一系列代谢疾病和日益严重的肥胖危机提供了策略。