ABCA7变异影响神经元中的磷脂酰胆碱和线粒体

脂质转运体ABCA7的功能缺失变异显著增加阿尔茨海默病的风险，然而它们如何影响细胞状态以驱动疾病仍不清楚。在这里，通过对人脑样本进行单核RNA测序分析，我们发现了与罕见的ABCA7功能缺失变异相关的多种神经细胞类型中的广泛基因表达变化。表达ABCA7水平最高的兴奋性神经元表现出脂质代谢、线粒体功能、DNA修复和突触信号通路的紊乱。携带常见阿尔茨海默病相关变异ABCA7 p.Ala1527Gly的神经元也出现了类似的转录破坏，分子动力学模拟预测该变异会改变ABCA7结构。携带ABCA7功能缺失变异的诱导多能干细胞来源的神经元重现了这些转录变化，表现出线粒体功能受损、氧化应激增加和磷脂酰胆碱代谢紊乱。补充CDP-胆碱可增加磷脂酰胆碱合成，逆转这些异常，并使淀粉样蛋白-β分泌和神经元过度兴奋——这些是ABCA7功能障碍加剧的关键阿尔茨海默病特征——恢复正常。我们的结果将磷脂酰胆碱代谢紊乱与ABCA7相关的阿尔茨海默病风险联系起来，并强调了一种潜在的治疗方法。