DNA感知炎症小体导致复发性动脉粥样硬化性卒中

尽管目前已有既定的二级预防策略，卒中后早期复发事件的风险仍然很高，尤其是在动脉粥样硬化患者中，超过10%的患者会经历早期复发事件。然而，尽管这一临床现象带来了巨大的医疗负担，导致血管风险增加和卒中复发的潜在机制在很大程度上仍是未知的。本研究利用一种新型的卒中诱导复发性缺血小鼠模型，发现卒中通过增加循环游离DNA，激活了易损动脉粥样硬化斑块中的AIM2炎症小体。卒中后增强的斑块炎症导致斑块不稳定和动脉粥样硬化血栓形成，最终在首次卒中后数天内导致动脉-动脉栓塞和复发性卒中。我们还在实验性心肌梗死和急性卒中患者的颈动脉斑块样本中证实了斑块不稳定的关键步骤。研究发现，快速的中性粒细胞NETosis是卒中后游离DNA的主要来源，而NET-DNA是导致AIM2炎症小体激活的致病因子。通过DNase处理中和游离DNA或抑制炎症小体激活，降低了实验性卒中后的卒中复发率。我们的发现为动脉粥样硬化患者缺血事件后的高复发率提供了解释。本研究揭示的详细机制提供了临床上尚未探索的治疗靶点，我们证明了这些靶点在预防复发事件方面具有高效性。靶向远程组织损伤后DNA介导的炎症小体激活，为预防早期复发事件的进一步临床开发提供了一条有前景的途径。